日本科学家首次在实验室里造出了“人造睾丸”，并用它让小鼠成功生育。这意味着什么？

　　撰文 | 凌 骏

　　在实验室里做出“人造睾丸”，毫无疑问，这是今年以来最吸引眼球的医学进展。

　　日本研究团队宣布，科学家利用小鼠的胚胎干细胞，全球首次培育出了微型睾丸类器官，还利用它，成功地让母鼠生下了健康的后代。相关成果刊登在《科学》，被誉为生殖细胞体外再造领域的里程碑式突破。

　　此次研究由大阪大学林克彦团队领衔，他被誉为是全球体外配子发生（IVG）技术的先驱。早在2023年，他就全球首次培育出了“双父小鼠”，一时间轰动全球。

　　而在完成此次突破后，林克彦团队在接受采访时预测，离最终开发出产生精子的人类睾丸类器官，并实现体外受精生育，还需要超过十年的时间。

　　如何做出“人造睾丸”？

　　做出“人造睾丸”分为几步？

　　你可以把它想象成一个“备菜”和“炒菜”的过程，林克彦团队先从原料——小鼠的胚胎干细胞（ES cells）入手，分别将其诱导为两个关键状态。

　　第一个是原始生殖细胞（PGC），它是精子和卵子共同的“祖先”，存在于胚胎发育早期，此后会根据所处的器官微环境，分化成精子或者卵子。研究人员将做出的原始生殖细胞放在一旁，作为备用。

　　林克彦

　　在第二条平行的路线中，胚胎干细胞则会被诱导进入“双潜能性腺”的状态。它就像胚胎早期的生殖腺，可以发育成卵巢，也可以发育成睾丸。而林克彦团队需要做的，就是要将它变成睾丸组织，再混合入先前备好的原始生殖细胞，最终产生精子。

　　但最大的难点恰恰出在这：如何让培养皿里具有“双潜能性腺”状态的细胞，选择睾丸方向，而不是滑向卵巢？

　　在体内，这个问题由雄性Y染色体上的Sry基因来解决。

　　科学家很早就发现，在胚胎发育的特定时期，雄性染色体上的Sry基因会被激活，并启动整个睾丸分化的级联反应，而相关的卵巢标志基因则会对应下调。正是这套精密的系统，最终将双潜能性腺推向睾丸方向。

　　但在体外，这套机制却无法自发重现。在既往的研究中，哪怕是携带Y染色体的雄性细胞，培养皿里的“睾丸信号”也无法充分激活，反而是“卵巢信号”始终处于开启状态，细胞会默认走向卵巢方向。

　　换句话说，“雄性本身”，并不足以在体外驱动睾丸分化，细胞还需要一套额外施加的外部信号，才能“选择”成为睾丸。

　　复刻体内睾丸的立体结构

　　早自2021年起，林克彦团队就一直在思考，如何破解这个难题。

　　2021年，林克彦团队率先做出了全球首个“人造卵巢类器官”，他们通过胚胎干细胞体外诱导、重建的方式，做出了人造卵巢，并让小鼠诞下后代。

　　可当团队将相同的思路用在雄性胚胎干细胞上时，答案却令人沮丧。雄性XY细胞形成的，仍然是卵巢类器官。

　　那到底该如何告诉雄性干细胞，“你可是个男的”？

　　为此，林克彦团队通过系统性的信号通路调控筛选，最终发现了两类信号分子抑制剂组合：“BMP抑制剂”和“WNT抑制剂”，联合阻断细胞朝雌性化方向发展。

　　在这两类信号物质添加到培养皿后，细胞的命运立刻发生转变。那些原本自发朝卵巢组织发育的XY细胞，“卵巢基因”迅速被压制，“睾丸基因”开始稳定大量表达，并逐步分化出睾丸独有的支持细胞、间质细胞两类关键体细胞。

　　但这还不是最神奇的。

　　当研究人员又加入了最初备好的原始生殖细胞后，此时的培养皿里，睾丸支持细胞、间质细胞、原始生殖细胞……这本该混作一团的细胞，却出乎意料地、在没有任何外部指令的情况下，开始自发有序地排列。

　　支持细胞围成了中空管状结构，形成了生精小管，原始生殖细胞主动嵌入了小管内部，间质细胞则填充在小管间隙，复刻出了体内睾丸的分层立体结构。

　　最终，当研究人员从“人造睾丸”中，分离出具有无限增殖能力的精原干细胞样细胞（GSCLCs），在将其移植到不育小鼠体内后，GSCLCs重建了精子发生过程，并产生了具有受精能力的成熟精子。

　　这些成熟的精子，最终诞生了25只健康、具备生育能力的后代。

　　这充分验证了这套“人工睾丸”，不只复刻了真实睾丸的完整结构，还能正常承载精原细胞的早期分化发育，具备基础的雄性生殖支持能力。

　　全新的生育方案？

　　据研究团队介绍，他们的最终目标，是希望仅依靠皮肤、血液等普通体细胞，将其重编程为多能干细胞后，全程在实验室里搭建人造性腺，自主培育出成熟精子、卵子，为各类不孕人群提供全新生育方案。

　　在接受采访时，林克彦表示：“在小鼠身上，我们已经完成了目标的大约70%，或许五年内就能实现。而对于人类来说，我们只完成了20%—30%，预计还需要十年以上。”

　　林克彦被称作是全球体外配子发生（IVG）技术的先驱，是改变生殖规则的顶尖科学家。2023年，他全球首次把雄性老鼠的细胞诱导成了卵子，并依靠代孕母鼠，生出了拥有两位生物学父亲的小鼠。

　　同一年，他也被《自然》评为2023年度十大科学人物。

　　但即便接连攻克了人造卵巢、双父小鼠、人造睾丸三大关键关卡，在2025年欧洲人类生殖与胚胎学年会上，林克彦仍指出了现阶段仍存在的技术瓶颈。首当其冲的，就是生殖细胞无法在培养皿中最终成熟，仍需要依靠体内的微环境，才能生成具备受精能力的精子。

　　他还提到，面对大量不孕群体发来的咨询邮件，多年来他都只能反复告知，整套技术目前仅停留在动物实验阶段，远未达到安全落地的标准。

　　然而，技术难题还只是第一道门槛，更复杂的是不断引发的医学伦理争议。

　　林克彦多次公开强调，即便未来攻克全部培育技术，也不能直接贸然用于人类生育。“如果科学带来了‘不自然’的结果，我们就应该非常谨慎，这不单只是一个研究项目，也是需要整个社会讨论的议题。”他说。

　　值得一提的是，除了辅助人类生育，这一系列技术还有其他更稳妥的落地方向，包括利用人造的生殖细胞或器官，研究生殖疾病的发病机制，以及濒危物种的保护等。

　　以北白犀牛为例，如今全球只剩下了2头雌性北白犀牛，这个物种已经处在灭绝边缘。而林克彦正在和国际团队合作，想要通过人造生殖细胞来延续这个物种。

　　据了解，团队的长远规划是，先突破北白犀牛人工配子繁育全套技术，待体系成熟后，将这套方案推广应用到更多濒危哺乳动物，挽救地球上的生物多样性。